参考文件：
NMPA 2010版 《药品生产质量管理规范》
NMPA 《GMP附录-细胞治疗产品》（征求意见稿）
NMPA 《GMP附录-计算机化系统》
ISPE 《GAMP5》
FDA 《21 CFR Part 11》（《联邦法规21章》第11款）
1、 GMP的基本概念和内容
1.1、 基本概念
GMP（Good Manufacture Practices），中文含义是 “生产质量管理规范”或“良好作业规范”、“优良制造标准”。其主要内容是对企业（药品制剂类）生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的规范性提出强制性要求。
根据《药品注册管理办法》（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）第四条规定： 第四条 药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。 |
本文针对的细胞治疗产品属于生物制品分类，而且细胞是活的，所以其技术和管理要求比其他类型药品更高。
1.2、 定位
GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保终产品质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。
随着GMP的发展，国际上实行的药品GMP认证，有FDA（美国）和EU（欧盟）认证，中国卫生部于1995年7月11日下达卫药发（1995）第35号"关于开展药品GMP认证工作的通知"，自1998年7月1日起，未取得药品GMP认证证书的企业，卫生部不予受理生产新药的申请（注：此时中国GMP认证有效期为5年）。2019年，国家药监局取消GMP发证（2019年第103号），改为由国家药监局安监部飞行检查或定期抽查企业GMP规范执行情况。
1.3、 重点内容
1.3.1、 框架内容解读
l 第二章 质量管理
强调质量保证，质量控制的要求，以及质量风险管理。
l 第三章 机构与人员
明确各关键岗位角色，特别是生产管理负责人，质量管理负责人，质量受权人的资质与职责。
l 第四章 厂房与设施
为降低污染和交叉污染，对生产区的设计、布局和使用的要求；为保证良好的生产，对仓储区、质量控制区和辅助区的管理要求。
l 第五章 设备
明确设备的设计和安装，维护和维修，以及使用的管理要求。
l 第六章 物料与产品
为防止污染、混淆，保证质量，便于追溯，明确原辅料、中间产品和待包装产品、包装材料、成品、特殊管理的物料和产品的管理要求。
l 第七章 确认与验证
强调企业的厂房、设施、设备和检验仪器的确认或验证，新的生产工艺在正式使用前，或当影响产品质量的主要因素发生变更时的验证要求。并应建立确认和验证的文件和记录。
l 第八章 文件管理
明确质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等类型文件的内容要求，管理要求。
l 第九章 生产管理
为防止生产过程中的污染和交叉污染，对生产操作、包装操作的具体要求。
l 第十章 质量控制与质量保证
明确质量控制，物料和产品放行，持续稳定性考察，变更控制，偏差处理，纠正和预防措施，供应商的审计和批准，产品质量回顾分析，投诉等质量管理要求。
l 第十一章 委托生产与委托检验
当需委托生产或检验时，对委托方、受托方以及合同的管理要求。
l 第十二章 产品发运与召回
强调产品发运与召回的管理要求。
l 第十三章 自检
明确企业自检要求，检查规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。
1.3.2、 主体内容中涉及计算机化系统辅助支撑的条例
第一百六十八条 与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。 每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批记录应由质量管理部门负责管理。 |
第一百六十九条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 |
第一百七十六条 制剂的工艺规程的内容应包括： 1. 生产处方 2. 生产操作要求 3. 包装操作要求 |
第一百八十二条 批生产记录的内容应包括： 1. 产品名称、规格、批号； 2. 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； 3. 每一生产工序的负责人签名； 4. 生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名； 5. 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）； 6. 相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围， 以及所用主要生产设备的编号； 7. 中间控制结果的记录以及操作人员的签名； 8. 不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； 9. 特殊问题的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 |
第一百八十八条 批包装记录的内容包括： 1. 产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期； 2. 包装操作日期和时间； 3. 包装操作负责人签名； 4. 包装工序的操作人员签名； 5. 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量； 6. 根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果； 7. 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号； 8. 所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品； 9. 对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准； 10. 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 |
第二百零二条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。 |
第二百三十条 检验 5. 检验记录至少应包括以下内容： (1) 产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源； |
1.3.3、 重要术语
（一）电子数据：也称数据电文，是指以电子、光学、磁或者类似手段生成、发送、接收或者储存的信息。
（二）电子签名：是指电子数据中以电子形式所含、所附用于识别签名人身份并表明签名人认可其中内容的数据。
（三）计算机化系统：计算机化系统由软件、硬件、网络组件、可控的功能和相关操作规程组成，如下图：
关于软硬件分类，相对GAMP4，GAMP5软件分类不再单独将“固件”作为一个类别，因为随着科技的发展，固件的复杂程度越来越高，可根据其嵌入软件的性质划分到任何一个类别。
下表为GAMP4与GAMP5对于软件类别的管理变化（注：GAMP于下期再做详细介绍）：
| 软件类别 | GAMP4 | GAMP5 |
| 1 | 操作系统 | 基础设施软件 |
| 2 | 固件 | 不再使用 |
| 3 | 标准软件包 | 不可配置软件 |
| 4 | 可配置软件包 | 可配置软件 |
| 5 | 定制（预定）软件 | 定制应用软件 |
计算机化系统的生命周期指从提出用户需求到终止使用的过程，包括设计、设定标准、编程、测试、安装、运行、维护等阶段。
（四）数据审计跟踪：指一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。
1.3.4、 《GMP附录：计算机化系统》解读
本附录是对药品生产质量管理过程中，计算机化系统替代人工操作而制定的管理要求，以确保计算机化系统不对产品的质量、过程控制和其质量保证水平造成负面影响，不增加总体风险。
从人员操作，系统验证，权限控制，关键数据复核，系统变更控制，数据保存方式和时限，数据安全，应急方案等方面制定了具体的管理要求。
1.3.5、 《GMP附录：细胞治疗产品》（征求意见稿）解读
因细胞治疗产品与普通化学药品，中药等的特性不同，其属于人源的活细胞产品，故应按其特殊性保障生产质量，具体特殊性原文如下：
第四条 【特殊性】细胞治疗产品具有以下特殊性，应当对其生产过程和中间产品的检验进行特殊控制： (一) 【细胞来源和个体差异】用于细胞治疗产品的供体材料具有固有的可变性，其质量受细胞的来源、类型、性质、功能、生物活性、包括可能携带传染性疾病的病原体在内的供体个体差异等因素的影响； (二) 【工艺特点】产品生产批量小，自体细胞治疗产品需根据单个供体来划分生产批次，生产过程中可能需根据供体材料的可变性，在注册批准的范围内对生产工艺进行必要的调整； (三) 【产品特殊性】细胞治疗产品通常对温度敏感，应当在生产过程中监控产品温度及相应工艺步骤的时限，并在规定时限内完成产品的生产、检验、放行和使用； (四) 【防止污染和交叉污染】鉴于供体材料的可变性及可能含有传染性疾病的病原体，且培养过程易导致污染，细胞治疗产品的生产全过程应当尤其关注防止微生物污染； (五) 【溯源】自体细胞治疗产品如发生混淆，对使用者将产生严重后果，确保产品从供体到受者全过程正确标识且可追溯尤其重要。 |
此外，本附录对细胞治疗产品的生产、质量相关人员的资质要求，厂房的设计要求，设施与设备的技术与管理要求，物料的管控要求，生产管理要求，质量管理要求，都做了特殊且明确的规定。
最后，提出了产品追溯系统的概念，明确企业应当建立产品标识和追溯系统，确保来源于不同供体的产品在供体材料接收、运输、生产和使用全过程中，不会发生混淆、差错，且可以追溯。
该系统宜采用经验证的计算机化系统，应当可以实现对产品的双向追溯，包括从供体材料接收、运输、生产、检验和放行，直至成品运输和使用的全过程。
