第七节 细胞与免疫治疗
刘沐芸
细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任
一、国内、国际市场细胞与免疫治疗“零”的突破
2023年,中国在细胞与免疫治疗方面实现了“零”的突破,先后批准上市了3款国产的CAR-T细胞治疗产品,同属于基因修饰的免疫细胞治疗产品。虽然之前已有2款CAR-T产品在中国获批上市,但这2款CAR-T药物为“License-in”的进口产品。2023年后批复上市的产品为真正意义上的国产细胞与免疫治疗“零”的突破。
2024年新年伊始,美国食品药品监督管理局(FDA)批复了首个治疗实体瘤的个体化细胞治疗产品上市——TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法,用于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的治疗。其获批上市的依据主要是基于II期临床试验良好的研究结果,153名晚期黑色素瘤患者在接受了三线常规治疗无效后转为接受TIL疗法,31%的患者治疗应答良好,其中应答良好的患者中,42%的患者其治疗应答持续时间超过18个月,这是一个令医学界都备受鼓舞的治疗效果。基于此项临床试验数据,FDA采用加速审批(accelerated approval)批准该项细胞治疗产品上市,这也是细胞治疗产品用于治疗实体瘤的“零”的突破。
二、CAR-T疗法的临床新应用——用于治疗自身免疫性疾病
美国血液学会(ASH)2023年会上,德国研究小组发布了一项应用CAR-T疗法治疗红斑狼疮的临床试验结果。研究中的一名患者对CAR-T疗法的治疗反应非常好,疾病缓解非常显著,2.5年后,该名患者在没有使用任何免疫抑制剂的情况,疾病完全缓解并且持续良好。与该名患者一同接受治疗的其他14名患者也持续缓解良好。该项临床试验入组的患者包括8名红斑狼疮患者,4名系统性硬化病患者,3名特发性炎性肌病患者。
尽管是早期结果,但良好的临床试验结果为自身免疫性疾病的治疗提供了新思路,也解锁了CAR-T疗法的“新技能”——不仅仅能用于血液肿瘤的治疗,基于CAR-T对B细胞靶向作用这一共性机制,该疗法还能用于治疗自身免疫性疾病,同时,也为新药开发提供了新路径,从疾病发生发展的演绎机制入手,而不仅仅局限于临床症状的缓解。
三、细胞与免疫治疗的安全新标签
2023年11月刊的《血液》(Blood)杂志刊发了一篇研究,提示与CAR-T疗法相关的继发性肿瘤事件。该研究展示了一个有CAR标记的T细胞淋巴瘤的罕见病例,而CAR是CAR-T疗法的关键合成标记:一名51岁的澳大利亚多发性骨髓瘤患者接受了 CAR-T疗法,起初,这名患者对CAR-T疗法反应良好,治疗后随访期没有检测到的骨髓瘤。但在治疗5个月后,患者脸上开始出现红疹,病理检测显示为T细胞淋巴瘤,并且出现CAR标记,提示可能是CAR-T治疗后继发的T细胞淋巴瘤。
随后,2023年12月初,美国FDA宣布着手调查20例与CAR-T疗法相关的继发肿瘤。2023年末,美国FDA发布通知,要求已经获批上市的CAR-T产品变更安全性标签,在黑框警告中加入“可能会诱发T细胞恶性肿瘤”的内容。
2024年1月,美国FDA发布了CAR-T疗法开发指南[Considerations for the Development for Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products—Guidance for Industry],提供了关于CMC(chemistry,manufacturing,and control,化学、制造和控制)、药理学和毒理学以及临床试验设计的具体建议,此版指南更新了对肿瘤适应证的关注,以及针对表达多个转基因元件的CAR-T细胞的效力学研究、稳定性研究,以及临床观察等的细节建议。
四、革命性的临床疗效与昂贵价格之间的两难境地,亟须科技创新带动产业创新
无论是CAR-T疗法还是TIL疗法,能够快速获批上市都是基于其革命性的临床疗效,能给患者带来改变生命轨迹的治疗效果,但由于都是个体化的产品,单人即产无法通过传统药品量产的规模优势来实现成本优化,导致这些上市的细胞免疫治疗产品的价格居高不下。目前上市的几款细胞产品以及刚获批上市的TIL产品的价格,基本都在百万元人民币,或数十万美元。并且,这个价格还不包括患者的住院费用、其他治疗或预处理的费用等,高昂的价格让临床医生和患者都陷入极大的选择困境。同时,CAR-T烦琐的单份生产流程,即便是具有支付力的患者也面临极大的生产不确定性。
因此,具有革命性治疗效果的个体化细胞治疗迫切需要创新的生产交付方式,畅通目前CAR-T或TIL疗法临床应用最后一公里的梗阻,以人工智能+个体化细胞治疗搭建围绕着临床医疗机构的分布式生产培养设施,以数智技术突破当前细胞和免疫治疗人工生产的高投入、供应链冗长、过程烦琐的产能与效率的技术瓶颈,以全密闭、全自动、灵活组合的数智化产线,多样本并行处理,分布式部署,以实现个体化细胞免疫治疗产品的大规模、高质量、低成本与可重复的生产交付。
传统生物药物生产的成本锐减都来源于规模效应,因此,目前上市的几款CAR-T产品,以及刚获批上市的TIL疗法均采取的是集中生产模式,希望重复经典的“以规模降成本”的经济学理论,但遗憾的是,这条在其他行业备受推崇的经典理论在个体化细胞治疗产业领域却无法重现,并且集中式生产个体化细胞治疗的工艺效率、成本效应也受到了挑战,并没有出现大规模的成本下降,也没有发生传导至患者的价格锐减。
因此,为了更好地应对行业挑战,疏通具有革命性疗效的个体化细胞免疫治疗临床应用最后一公里的“梗阻”(这种梗阻有存在于供应链上的,也有存在于烦琐的人工操作带来的产能限制的),以缓解临床医生、患者家庭的两难的选择压力,我国制定了生物技术与信息技术融合应用工程专项,攻关研发细胞制剂数智化产线,利用数智技术、生产自动化技术围绕着临床需求部署“床边”生产线,以实现个体化细胞治疗技术的大规模、高质量、低成本、可重复的生产交付,提升创新产品的临床可及性。
五、通过数智技术就近部署生产设施,缩短供应链,降低生产成本,提升细胞与免疫治疗的临床可及性
首先是供应链缩短带来的时间与成本的压缩。细胞药物公司北科生物采用细胞产 业关键共性技术国家工程研究中心(以下简称“细胞产业国家工程中心”)先进智造平台的数智化产线方案并在哈尔滨落地部署,用于生产个体化治疗产品rFib, 满足在当地开展的临床研究需求。就近部署生产,用于生产的原材料(患者皮肤组织)不需要长距离运输到位于深圳的制备中心,节省了原材料和终产品双向运输所需的时间周期与经济成本,也避免了长距离运输过程中质量控制的不确定性。同时,许多劳动密集的操作步骤经由机械自动化的替代,更节省了劳动力成本,并大大减少了人工参与生产过程对高洁净级别空间的需求。
模块操作数智化产线具有更优的成本效率优势。在个体化产品的生产过程中,设 备发挥着重要的作用。生产自动化可以采取基于模块操作的数智化产线,将生产过程分解为多个不同的步骤以控制系统实现自动化;也可采用集成式自动化方案,将生产过程中的许多不同的步骤简化为一个单一的自动化平台。但对于个体化细胞免疫治疗产品来讲,其生产工艺的周期较长,平均需要20多天的生产周期,集成式自动化意味 着对设备的占用时间较长,无法实现多样本并行处理的规模化优势,反而是模块操作的数智化方案更具有成本效率优势,且能实现不同样本连续生产和多样本并行处理的“流水线”优势。
细胞制剂数字化智能化生产线开发和推广应用项目采用的是细胞产业国家工程中心研究成果模块操作的数智化产线。通过“BT(生物技术)+IT(信息技术)+AT(自动化技术)”的融合,采用自主研发的自动化控制系统和全密闭、一次性技术,建设了符合GMP(良好生产规范)要求的全流程自动化、封闭式、连续性、标准化细胞制剂产线,实现模块操作的自动化生产,解决了人工产线建设周期长和洁净空间需求大、质量不均一、制备工程师供给不足以及生产过程不透明的产业发展难题。
产线包括5个可支撑性的功能模块(图1-109)——全自动细胞处理系统、智能配液系统、矩阵式培养系统、智能分装系统、细胞全生命周期管理系统,通过细胞产业国家工程研究中心的通讯协议控制连接不同的功能模块的搭建。采用数智技术突破智能排产、多批次并行、多工艺兼容等技术瓶颈,完成细胞洗涤、分选浓缩、溶液置换、 培养、收获、制剂配方等细胞制剂全流程的无人化生产,实现过程可视,工艺自主执行,并满足监管要求的数据实时收集和全生命周期追溯。
图1-109 先进智造平台的数智化产线
集中式生产和区域分布式产线的成本效率比较分析。部署完成后,我们利用真实世界的生产数据的成本推导,分析比较了分布式的“床边”数智化生产模式与人工集 中生产模式的成本效率,确定哪种模式更具成本效率优势,以加快创新疗法的临床转化,促进新产品、新服务与新业态的发展。
rFib的生产过程。包括:皮肤组织采集,分离处理,诱导转染,培养扩增,洗涤收获,冻存。部署的数智化产线可在一次性的密闭管路系统中完成从诱导到收获、配方化的操作步骤,节省生产人力、空间和时间。
操作人员的配置。“床边”数智化产线需配置2名操作人员,操作产线和辅助生产。而深圳人工产线需配置23名工程师作业生产。
成本确认和核算。第一,确认自动化产线包括的步骤,如细胞转染、培养扩增、洗涤收获、配方化分装,以及对应人工操作的步骤和所需的工时。第二,确定总体生产过程的固定成本和变动成本。固定成本包括设施建设,厂房装修,设备/产线购置,人员支出(薪酬和培训费用);变动成本主要包括生产过程中耗材的消耗支出。
通过分析比较rFib数智化产线与深圳人工产线的建设周期、试运行测试,得出分布式数智化产线的优势在于,供应链环节减少,省去了生产原材料采集后以及终产品的长距离运输,节省了临床中心到集中生产设施双向运输的时间、成本,以及避免了 质控的不确定性。
生产过程中的劳动力的精简,数量上从23名到2名,专业技能上从细胞制备工程师到产线操作人员;洁净厂房的面积由1800平方米B 级洁净空间到142平方米的D 级 洁净空间;同时,数智化产线具备多患者样本并行生产处理的“流水线”优势,能在 最大产能运行的状态下进一步获得成本优势,而人工产线则不具备相应多样本并行处理的可扩展性,更多的样本生产意味着固定成本成比例地攀升。
虽然此分布式数智化产线适用于生产rFib,但 rFib疗法与CAR-T和TIL疗法具有类似性:同样是单人单份生产,需要即时采集患者的组织样本作为生产原材料,经由长距离运输到生产中心或就地开始生产,经过质检,合格放行,然后经由长距离运输配送或就近为患者回输治疗。因此,细胞产业国家工程中心部署的“床边”基于模块操作的数智化产线对个体化CAR-T和TIL疗法的产线部署选择具有较强的可参照性。
六、完善的产业设施提升前沿技术的可及性
从前述的CAR-T疗法和TIL疗法研发路径可以看出,成功开发并上市先进的疗法只是成功了一半,成功的另一半是要确保临床上每一个有需要的患者都能用得起、用得上这些具有“治愈”效果的先进疗法。从目前临床上市的细胞免疫治疗的临床可及性来看,这些创新疗法的定价基本都处于数十万美元或上百万元人民币的价格,高昂的价格让这些先进疗法“可望不可及”,无法进入临床治病救人,显然我们只成功了一半。
但是,目前具有革命性疗效的细胞免疫治疗之所以昂贵显然有着结构性的原因,比如单人单批,现需现产,病毒、培养基以及递送体系等复杂、冗长的生产、运输过程,还有高昂的固定支出,比如高洁净级别设施投资和参与生产制备的制备工程师和质量管理工程师团队等。因此,简单的限价令并不能从根本上缓解临床患者支付能力不足的现状,而是需要有重大科技创新带动产业创新,带动形成细胞免疫治疗的新服务、新业态,否则这些创新疗法仍然是价格高昂令人望而却步,让患者及其家庭陷入选择困境。因此,如何提升创新疗法可及性应是科技创新与产业设施建设的重要组成部分。
个体化产品的工艺放大与原辅料的共用性,在实现不牺牲产品质量和过程稳健性的同时,还可保障产品成本的可控,不至于让人对高昂的价格望而生畏从而阻碍科技创新带动的产业创新。由于单人单批的生产模式,不同患者样本生产过程的可重复性与可比性就变得至关重要,而生产自动化能保持个体化产品生产过程的可重复性以及不同生产过程具有可比性。
投资建设区域通用生产平台以分摊单个公司的固投成本。可以想象,如果每个汽车公司都自建国家高速公路网,那如今汽车就不会如此普及。因此,在提升创新疗法可及性方面,除了要求公司降价外,还可以参照汽车行业,为了提升汽车在普通家庭的普及率,由专门的公司修建完善的高速公路网,分摊汽车公司没有必要的固定支出。在细胞免疫治疗领域,也可以经由专业的公司建设产业共享设施比如分布式通用生产平台,分摊生物公司的固定支出并能专注于创新疗法的研究开发。
目前,国际上已有国家开始推进建设分布式通用生产平台,供创新疗法的生物技术公司共享使用,以期在不影响产品质量的前提下,有效降低创新疗法的固定成本,提升创新疗法的可及性。比如,2015年,英国政府投资8500万美元在伦敦以北的斯提夫尼奇生物园区(Stevenage Bioscience Campus)建设了一个通用细胞疗法生产设施,提供符合法规标准的通用生产平台,支持生物技术公司个体化产品临床试验后期生产,以及上市后的商业化生产,以减轻个体化细胞治疗药物公司自建生产设施的固定投资和支出,实现个体化疗法生产成本的可控性。建成3年后,该单一通用生产平台总计生产了价值18亿美元的个体化疗法。2023年3月,基于临床对个体化疗法的需求以及对生物产业发展的促进,英国政府又在布里斯托尔(Bristol)新建了个体化疗法的通用生产平台,以提升个体化疗法在英国的可及性与成本可负担性。
目前,我国细胞与基因治疗行业尚未有共享的区域通用生产设施,这就意味着个体化疗法公司必须自建各自的供应体系和生产设施,这不仅会导致重复建设、产能闲置与更高的固定成本,更会导致创新疗法的生产成本居高不下,患者用不起也用不上。
2024年的两会上,中央政府提出要发展新质生产力,为此,习近平总书记在参加江苏代表团审议时专门对什么是新质生产力以及如何发展新质生产力做了说明。发展新质生产力要防止低水平的重复建设,用新技术改造提升传统产业,促进产业高端化、智能化、绿色化。
鉴此,可以统筹区域对个体化疗法的治疗需求,建设符合GMP的通用生产平台,分布在不同的城市,就近及时满足临床的治疗需求,确保高效而有弹性的国内供应链,避免重复建设、降低成本,并统一采购或平台自主生产个体化疗法需要的复杂材料,比如载体、病毒等。
这种区域通用的生产平台建成后,显著可见的优势在于,个体化疗法的生产成本将大幅度降低,通过集中统筹区域个体化疗法的生产需求,应用模块操作自动化产线实现连续大规模生产,不仅分摊了生产设施的固定支出,还能实现关键共性原辅料的规模合成和批量使用。并且,一个更稳健的供应链体系还能建立起一个快速验证、快速上市的发展路径,有效对冲个体化疗法的投资风险,为细胞免疫治疗的创新创业带来丰裕的资金支持,形成良好的风险投资,快速验证、快速上市以及加速创新成果商业化的“研发-产业”良性循环。
数十年的研发投入有望带来革命性的创新疗法,但如果没有及时配套的通用的生产设施来疏通临床应用的最后一公里,很多患者将无法从这些科技创新中受益,也意味着这些创新成果无法形成新服务、新业态和新产业。因此,要有效弥合创新疗法与患者需求之间的价格鸿沟,类似高速公路网的通用生产平台国家网络建设将是一个高效的解决方案。